在全球，有大量的糖尿病患者，其發生牙周炎的幾率增加，繼而導致失牙的概率增加，同時咀嚼功能受損、飲食受限。口腔種植術可將無機的異體材料（種植體）錨固在颌骨內，為缺失牙的修復提供支持和固定。然而糖尿病引起的血管變性、創傷愈合緩慢、容易感染等病理變化可能影響骨結合界面的形成和保持，導致種植失敗和種植體脫落。
現代口腔種植中的主要種植技術是骨內種植。在過去10年中，骨內種植體用於缺失牙修復已成為高度可預測及非常成功的手段。本文將對糖尿病在種植治療中的影響及作用機制進行綜述。
種植成功的概念
種植體的“成功”（success）和“生存”（survival）是兩個不同的概念。
生存指種植體達到和保持骨結合，並牢固地存留於颌骨之中。而成功不僅意味著種植體健康地存在於體內，還意味著種植體發揮著各方面的功能且被患者滿意地接受。骨內種植體通過骨和種植體的機械嵌合力及生物性骨結合牢固地固定在颌骨內，可以承受巨大的咬合力。
骨結合是種植體表面和周圍健康的骨組織之間沒有任何纖維結締組織間隔的直接連接，具有分散功能性負重的能力。主流學術理論認為，達到和保持骨結合是口腔種植取得成功的必由之路，因此許多判斷種植成功的標准是種植體形成骨結合的臨床表現。
但是種植的成功與修復的成功不能完全劃等號。有些人用“外科的成功”（surgicalsuccess）來定義種植體達到和保持著骨結合，用“修復的成功”（prostheticsuccess）定義種植體達到改善口腔功能和外觀的目的，將二者區分開來。
糖尿病對種植治療結果的影響
糖尿病患者接受種植治療的風險
一項由同一位外科醫師在21年中診治的1140例患者的回顧性隊列研究報告了種植體在內科疾病患者中的存留率，其中就包括糖尿病。盡管在研究的48例糖尿病患者中，大部分人血糖控制都是中等或好的水平，但與非糖尿病個體相比，糖尿病個體的種植體存留率顯著降低。
在糖尿病個體中，種植體脫落從放置後的數月開始發生，並持續發生超過10年，最終導致種植體存留率為68.75%，與健康對照組相比，糖尿病患者發生種植體脫落的相對危險度是2.75（95%可信區間為1.46～5.16）。提示糖尿病患者接受種植治療存在高於非糖尿病患者的風險。
糖尿病並非種植絕對禁忌證
盡管糖尿病患者種植生存率和成功率均低於非糖尿病患者，仍有不少文獻（4篇前瞻性和5篇回顧性臨床研究）提示，如果控制好血糖，則糖尿病不是口腔種植的絕對禁忌證。在控制好的2型糖尿病或非糖尿病個體中種植早期的失敗率沒有顯著差異。但目前，提示種植治療在糖尿病與非糖尿病個體長期效果相仿的證據仍然不足。糖尿病患者種植失敗在種植術後的不同時期發生率不同，以功能性修復後的失敗率為最高。回顧過去10年發表的文獻，糖尿病患者種植體放置1年內存留率為88.8%到97.3%，插入修復體開始行使功能後的第一年種植體存留率降低為從85.6%到94.6%。糖尿病患者種植體插入修復體前種植成功率可達94.3%。
而在一項涉及40例糖尿病患者的215個種植體的回顧性研究中，功能性負重後（種植體插入修復體後）的1年內11.2%的病例失敗，即成功率為88.8%，而5.5年後的種植體生存率僅下降了3.2%。這一結果顯示修復體放入後的第一年失敗率更高。一項前瞻性研究得到相似結果：在89例控制良好的2型糖尿病患者的下颌共植入178個種植體，早期失敗率僅2.2%（4個），而功能負重後1年內種植體存留率降為92.7%，5年存留率是90%。
糖尿病患者種植失敗情況
大多數糖尿病患者發生種植失敗時間為在二期手術後，在功能負重的第一年內，這一事實可能提示微血管受累可能是糖尿病患者種植失敗的因素之一。
因為功能負重後，一方面種植體周圍的骨組織在咬合力作用下發生功能性的改建；另一方面，由於種植體頸部或種植體修復體結合處與軟組織接觸，該處有菌斑附著的情況下，可能激發宿主的免疫反應，而糖尿病相關的微血管的改變或導致骨改建過程減少和免疫反應減弱。
值得注意的是，糖尿病個體與非糖尿病個體相比，罹患種植體周圍炎的風險顯著增高。因此，盡管糖尿病患者種植失敗的風險較高，但糖尿病不是口腔種植的絕對禁忌證。維持良好的血糖水平是種植成功的關鍵。加之其他治療措施，如預防和積極治療種植體周圍炎，可以提高這些患者的種植體存留率及成功率。
糖尿病對骨的影響
糖尿病患者種植失敗因素
種植體的存活以種植體與周圍骨組織形成骨結合為標准。種植體錨定在颌骨內，其頂部或種植體-基台連接處與軟組織直接接觸。因此糖尿病造成的種植體與周圍骨組織間的骨結合異常，及周圍軟組織的異常可能導致種植失敗。
高血糖的影響
慢性高血糖影響不同的組織結構，產生炎症反應，在體外實驗中可刺激骨的吸收。糖尿病患者的骨喪失並不十分依賴破骨細胞生成的增加，而因其高血糖抑制成骨細胞分化並改變甲狀旁腺激素對磷和鈣代謝的調節；加之糖尿病對骨基質產生有害作用，同時影響細胞外基質的黏附、生長和積累，上述因素均可能是導致骨形成減少的機制。盡管如此，在一項動物試驗中，研究者觀察到實驗性糖尿病組通過引導性骨再生手術（guidedboneregeneration，GBR）獲得的新骨形成程度與健康組相似。但未經控制的實驗性糖尿病組感染性並發症的發生率較高，且GBR治療效果的可預測性更低。
不同類型糖尿病對種植體周圍骨組織的影響
l型糖尿病造成骨礦化密度降低的機制還不清楚，可能歸咎於骨產生的降低和吸收率增加的共同作用。2型糖尿病患者身上並沒有呈現這種變化，有研究甚至顯示糖尿病患者骨密度比對照組還要高。2型糖尿病的實驗模型顯示，骨形成和骨吸收都降低，這可能解釋上述矛盾的現象。
胰島素對骨的作用
胰島素直接刺激成骨細胞基質的形成。通過胰島素治療獲得正常血糖水平的糖尿病實驗動物模型能產生與對照組相似的骨基質的生長和骨樣物的形成。研究結果還顯示使用胰島素控制血糖可以提高GBR成骨效果的可預測性。同時，高血糖可減少骨環切術後40%的骨獲得，而使用胰島素治療可使該重新獲得指數正常化。
糖尿病對種植體骨結合的影響
糖尿病實驗模型中種植體骨結合
通過分析糖尿病對種植體的作用，人們發現骨改建過程的改變和礦化不足導致了骨結合的不足。研究顯示，盡管糖尿病動物與健康對照相比骨形成的量相仿，但是糖尿病動物的骨與種植體的結合降低。一項研究分析了糖尿病嚙齒動物股骨內的種植體，其周圍的新骨形成在骨膜部位與對照組是相似的，但在骨內膜和骨髓腔內新骨形成卻顯著低於對照組，同時僅在很少的病例中可以見到骨內與種植體表面間的骨橋。
長谷川（Hasegawa）等通過將有空腔的钛種植體植入正常雄鼠和糖尿病雄鼠的股骨中，發現糖尿病狀態削弱了皮質骨和髓質骨的骨結合能力。糖尿病組的皮質與髓質骨區域的骨-種植體結合的比例以及種植體空腔內皮質骨區域的骨量都顯著低於正常組。
糖尿病組的骨-種植體結合在愈合早期（術後4周）降低明顯，正常組與糖尿病組的骨-種植體結合比例分別是61%和12%。糖尿病削弱的骨結合能力在整個8周的觀察期內並未改善至正常組的水平。但也有研究發現骨結合與小梁骨的量在糖尿病組與對照組肥沙鼠中沒有顯著性差異。
從發表的文獻來看，種植體在皮質骨占優勢的區域發生骨結合的可能性更大。還需要更多以人為試驗對象的研究來明確影響糖尿病患者骨結合的生物因素。骨種植體結合水平的降低證實糖尿病抑制骨結合。這種狀況可以通過治療高血糖並將其維持在正常或接近正常的水平而得到逆轉。
胰島素對糖尿病實驗模型中的骨及種植體骨結合的影響
許多學者都已證實動物模型中糖尿病造成的骨質減少可通過胰島素治療得到逆轉。有學者通過數字剪影技術研究糖尿病模型兔，發現糖尿病會使已整合的口腔種植體周圍的骨密度減低，而胰島素治療會保存此處骨密度。將種植體放置在糖尿病兔的胫骨，在成骨區域以及種植體和骨的接觸面有50%的骨質減少。使用胰島素後，骨-種植體界面的超微結構特點變得與對照組的相似。遺憾的是也有研究顯示胰島素治療雖然可以調節種植體周圍骨的形成，增加新生骨的量，但它不能使糖尿病組與非糖尿病組在骨-種植體連接結構上相同。
這些結果顯示通過胰島素控制代謝對於骨結合的發生至關重要，而持續的高血糖將使種植體周圍骨的愈合推遲。胰島素治療可增加糖尿病個體種植體周圍的新骨形成量，但能否使其骨-種植體連接結構與非糖尿病個體完全相同則沒有定論。
糖尿病對軟組織愈合的影響
糖尿病患者軟組織愈合情況受圍手術期血糖控制水平和慢性血管並發症程度的影響。血糖控制差者免疫防御系統受損，表現為粒細胞功能改變，如向感染部位的趨化受限、殺菌活力下降，這些變化使患者切口易於感染。此外，高血糖會促進細菌如念珠菌的生長。糖尿病引起的微血管病變可能損害牙龈瓣的血管化，從而使切口延遲愈合，並為軟組織感染提供機會。泰維勒（Tawil）等通過傷口開裂、潰瘍或感染評估45例糖尿病和同數量非糖尿病患者種植術後軟組織愈合水平，發現兩組間在軟組織並發症發生率上無顯著差異。但在糖尿病組隨糖化血紅蛋白水平升高，軟組織並發症發生率升高。
基因水平的研究
有學者研究了2型糖尿病與非糖尿病患者種植體周圍炎促炎症基因的表達。種植體周圍炎，是指影響已形成骨結合並行使功能的種植體周圍的炎症，可以導致種植體周圍骨的喪失，骨結合失敗。結果表明種植體周圍炎的主要促炎症細胞因子和趨化因子是腫瘤壞死因子α（TNF-α）；白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-8以及單核細胞趨化蛋白l（MCP1）和CXC趨化因子受體l-3（CXCRI-3）以及CC趨化因子受體1-5（CCRl-5）。
在糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8％的糖尿病患者種植體周圍炎時組織中TNF-a、IL-6和IL-8的水平與對照組相比都顯著升高。相對於全身和種植體周圍均健康的對照組，控制好的糖尿病患者發生種植體周圍炎時CCR5和CxCR3表達均顯著升高。
TNF-α、CCR5、CXCR3、IL-6和IL8的mRNA表達水平與種植體周圍炎的嚴重程度呈正相關。因此說明在未患糖尿病的患者或糖尿病控制好的患者，TNF-α、CCR5、CXCR3可能構成種植體周圍炎的顯著生物標記；2型糖尿病影響TNF-α、CCR5、CXCR3、IL-6和IL-8的表達。
結語
全球糖尿病患者數量正在增加。糖尿病患者更可能從口腔種植治療中受益，但高血糖對骨形成和改建有負面影響，並減少種植體的骨結合。軟組織同樣受到糖尿病造成的微血管病變的影響，使傷口愈合延遲而更易於感染。這些使糖尿病患者的種植治療失敗率增加。盡管糖尿病患者種植失敗的風險高，但良好的血糖控制可以改善這些患者種植體的骨結合，采用胰島素治療甚至可以逆轉種植體周圍骨減少。糖尿病並非種植治療的絕對禁忌證。此外，一些促炎症細胞因子和趨化因子可能構成種植體周圍炎的生物標記。有助於糖尿病患者種植體周圍炎早發現早治療，降低其種植失敗率。
(實習編輯：徐潤蘭）
