雖然至今仍不能完全明確口腔潰瘍的確切病因，但多數學者認為口腔潰瘍的發生是多種因素綜合作用的結果。免疫、遺傳和環境可能是口腔潰瘍發病的“三聯因素”，即遺傳背景與適當的環境因素(包括精神神經體質、心理行為狀態、生活工作和社會環境等)可引發異常的免疫反應而出現口腔潰瘍特征性病損。也有人提出“二聯因素”論，即外源性因素(病毒和細菌)和內源性誘導因素(激素的變化、精神心理因素、營養缺乏、系統性疾病及免疫功能紊亂)相互作用而致病。大多數醫生認為，口腔潰瘍與以下因素有關：
1、消化系統疾病及功能紊亂
患系統性疾病的患者易發生口腔潰瘍，主要是通過影響免疫系統而致病。口腔潰瘍與胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、局限性腸炎、肝炎等有關。研究表明：30%-48%的口腔潰瘍患者有消化道疾病，如腹脹、腹瀉或便秘等情況。其中9%以上有消化道潰瘍。
2、內分泌變化
有些女性患者往往在月經期發生，可能與體內雌激素量下降有關。有些女性每逢經期或行經前後就會出現口腔潰瘍，用藥治療只能暫時緩解，下月行經時依然如故地出現，疼痛難忍，與此同時，還常伴有口干、心煩、易怒和大便干結等令人煩惱的症狀。臨床研究發現，月經期出現口腔潰瘍主要是由於體內黃體酮水平增高而雌激素（孕酮等）的水平降低所致。
3、精神因素
有的患者在精神緊張、情緒波動、睡眠狀況不佳的情況下發病，可能與植物神經功能失調有關。
4、遺傳因素
如父母雙方均患有復發性口腔潰瘍時，其子女約有80— 90％患病，若雙親之一患此病時，其子女約有50—60％患病。
