口腔癌的病因至今不明確，可能與下列因素有關。
一、長期嗜好煙、酒
口腔癌患者大多有長期吸煙、飲酒史，而不吸煙又不飲酒者口腔癌少見。印度Trivandrum癌腫中心1982年治療234例頰粘膜癌，其中98%有嚼煙葉及煙塊史。世界上某些地區，如斯裡蘭卡、印度、緬甸、馬來西亞等地的居民，有嚼槟榔或“那斯”的習慣。
咀嚼槟榔等混合物能引起口腔粘膜上皮基底細胞分裂活動增加，使口腔癌發病率上升。美國Keller資料顯示吸煙不飲酒或酗酒不吸煙者口腔癌發病率分別是既不吸煙也不飲酒的2.43倍和2.33倍，而有煙、酒嗜好者的發病率是不吸煙也不飲酒者的15.5倍。酒本身並未證明有致癌性，但有促癌作用。酒精可能作為致癌物的溶劑，促進致癌物進入口腔粘膜。
二、口腔衛生差
口腔衛生習慣差，為細菌或霉菌在口腔內滋生、繁殖創造了條件，從而有利於亞硝胺及其前體的形成。加之口腔炎，一些細胞處於增生狀態，對致癌物更敏感，如此種種原因可能促進口腔癌發生。
三、異物長期刺激
牙齒根或銳利的牙尖、不合適的假牙長期刺激口腔粘膜，產生慢性潰瘍乃至癌變。
四、營養不良
有人認為與缺乏維生素A有關，因為維生素A有維持上皮正常結構和機能的作用，維生素A缺乏可引起口腔粘膜上皮增厚、角化過度而與口腔癌的發生有關。人口統計學研究顯示攝入維生素A低的國家口腔癌發病率高。維生素C缺乏尚無資料證明與口腔癌有關。也有認為與微量元素攝入不足有關，如食物含鐵量低。總蛋白和動物蛋白攝取量不足可能與口腔癌有關。鋅是動物組織生長不可缺少的元素，鋅缺乏可能導致粘膜上皮損傷，為口腔癌的發生創造了有利條件。
五、粘膜白斑與紅斑
口腔粘膜白斑與增生性紅斑常是一種癌前期病變。Silveman等報道257例口腔粘膜白斑病，平均追蹤7.2年，45例經活檢證實為鱗癌（17.5%），經以往報道的0.13%～6%高。因此不論口腔粘膜白斑病病程多長及其良性表現，均需長期隨訪以便早期發現癌變。據國內口腔粘膜白斑防治科研協作組1980年普查報道，中國人白斑患病率為10.47%。雖白斑癌變者甚少約為3%～5%，但舌是白斑的好發部位，白斑癌變的舌癌在舌癌中可占1.6%～23%。Silverman等還指出癌前變除粘膜白斑病外，增生性紅斑更危險，其惡變幾達白斑病人的4倍。有作者認為紅斑實際上已是早期癌，其紅色是腫瘤血管生成及機體對腫瘤發生免疫反應的結果。Kramer等報道舌和口底白斑病人，平均隨4.3年，癌變占15%，且紅白斑變比白斑的高5倍。對紅白斑病變取活檢應盡可能從紅斑區取材，此區陽性率較高。
