槟榔為熱帶產常綠喬木棕榈科植物的果實，我國主產於海南和台灣，咀嚼槟榔的方式有地區差異和個體差異，有的嗜好新鮮槟榔，有的嗜好干槟榔，有的喜歡在槟榔中加入煙草一起咀嚼，有的地區居民則習慣在槟榔中加入一些添加劑如石灰、桂枝油等。槟榔塊中的有效成分主要有：槟榔鹼、槟榔次鹼、鞣酸、兒茶素,這些生物鹼通過亞硝基化作用變成亞硝酸胺，對細胞有毒性作用,研究已經證實，槟榔鹼能促進膠原的合成。
咀嚼槟榔在印度及東南亞等國家和地區具有相當久遠的歷史，目前全世界咀嚼槟榔人口上升為8億人。目前，除了我國，全世界有咀嚼槟榔習慣的國家地區有：孟加拉、緬甸、高棉、印度、泰國、巴基斯坦、越南等,我國主要見於台灣、湖南兩省。台灣所咀嚼的槟榔主要是新鮮槟榔，並加入荖花或是硬荖滕等；而湖南所咀嚼的槟榔是干槟榔子加熟石灰、香料等。有研究報告：現在台灣咀嚼槟榔人數已經超過300萬人。湖南目前有數百萬居民咀嚼槟榔，並且有蔓延周邊省份的趨勢。
大量流行病學病例對照研究表明：咀嚼槟榔是導致口腔粘膜下纖維性變(Oralsubmucousfibrosis,OSF)發生的最主要原因，並可以增加口腔癌的發病率，且與口腔粘膜白斑、口腔扁平苔藓、白色水腫等發生密切相關。咀嚼槟榔還可引起牙齒過度磨耗，導致牙齒變短、過敏甚至牙髓暴露，引起牙髓炎。槟榔的致癌性得已證實，基於流行病學和實驗室研究，國際癌症研究學會(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)將槟榔劃歸為一線致癌劑(grouponecarcinogen)，許多研究顯示：槟榔主要的生物鹼槟榔鹼對多種細胞有細胞毒性、遺傳毒性、致畸變作用。
OSF是一種慢性、隱匿性具有癌變可能的口腔粘膜疾病。主要病理變化包括上皮組織萎縮、粘膜固有層、粘膜下層膠原纖維堆積、變性和血管閉塞、減少。臨床上常表現為口干、灼痛、進食刺激性食物疼痛、進行性張口受限、吞咽困難等，對患者的進食和語言等功能造成極大障礙，嚴重影響患者的生活質量。OSF可累及口腔內的任何部位，常見為頰、軟腭、舌、唇、口底、咽等部位的粘膜。據研究資料報道，在2002年，僅印度的患者就有500萬人，占印度人口的0.5%。我國主要見於台灣和湖南兩省,這與當地有咀嚼槟榔的習俗密不可分。上世紀八十年代湖南湘潭流行病學調查發現：OSF患病率為3%。因此，OSF被認為是世界許多地域居住人群的公共健康問題。
WHO將OSF列為癌前狀態，OSF癌變率高達7.6%，以下就OSF的最新研究作一介紹。
一、病因
病因不明。與下列因素關系密切
1.咀嚼槟榔（chewingarecanut）：流行病學調查表明：咀嚼槟榔是OSF主要的致病因素，OSF患者都有咀嚼槟榔習慣。目前全世界約有8億槟榔咀嚼者，OSF患病率逐年增高，湖南有數百萬居民咀嚼槟榔，導致OSF在該地區流行范圍擴大、發病率上升、發病趨於低齡化。
大量研究表明：槟榔提取物可刺激體外培養的口腔角質形成細胞(keratinocytes，KC)分泌產生與纖維化有關的細胞因子如轉化生長因子β1、內皮素-1、血小板衍生生長因子、腫瘤壞死因子α等，這些細胞因子對成纖維細胞(Fibroblast,FB)的增殖有明顯的促進作用，並能促進FB合成Ⅰ、Ⅲ型膠原和糖胺多糖，而且能調節其他細胞因子的產生和分泌，在纖維化過程中起重要作用。另外，槟榔鹼可激活血管內皮細胞(Endothelialcell,EC)或誘導EC凋亡，激活或凋亡的EC表達某些細胞因子如內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)等，這些細胞因子作用於FB，使FB增殖，膠原合成增加。槟榔中的生物鹼能促進FB增殖和膠原合成，同時槟榔鹼能減少FB對膠原的吞噬作用,促進基質金屬蛋白酶抑制劑-1表達，抑制基質金屬蛋白酶-2的產生，使膠原降解減少。以上研究提示槟榔提取物或槟榔鹼在OSF的發病機制中起重要作用。
2.刺激性食物：進食辣椒、吸煙、飲酒等因素可以加重粘膜下纖維化。
3.營養因素：維生素A、B、C的缺乏，低血清鐵、硒與高血清鋅、銅是OSF易感性增高的重要因素。
4.免疫因素：有學者認為粘膜的纖維化可能與槟榔生物鹼等外源性抗原刺激所致的變態反應有關，部分OSF患者血清免疫球蛋白、抗核抗體、抗平滑肌及抗壁細胞等自身抗體明顯高於正常人。OSF上皮下結締組織中T淋巴細胞和巨噬細胞、肥大細胞明顯增加，且以CD4淋巴細胞占優勢，CD4/CD8比值增大，OSF血清中促纖維化細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、TGFβ1、TNF等水平明顯增高，抗纖維化的細胞因子干擾素-γ等明顯減少。
5.遺傳因素：研究發現OSF患者中HLA-A10、DR3、DR7、HLA-B76表型，HLA-B48/Cw7、-B51/Cw7、-B62/Cw7單倍型發生頻率較高，外周血淋巴細胞姐妹染色體交換頻率(SCE)顯著高於對照組。
6.其他因素：部分患者存在微循環障礙及血液流變學異常等。
二、臨床表現
最常見的症狀為口腔粘膜灼痛感，尤其在進刺激性食物時更明顯，也可表現為口干、味覺減退、唇舌麻木、粘膜水疱、潰瘍等自覺症狀。口腔粘膜表現為蒼白或灰白色病損，粘膜上出現小疱、破潰後形成潰瘍，繼而出現淺黃白色、不透明、無光澤的纖維條索樣損害。患者逐漸感到口腔粘膜僵硬、進行性張口受限、吞咽困難。
頰、軟腭、唇、舌、翼下颌韌帶、牙龈等處粘膜皆可發病。頰部常對稱性發生，頰粘膜蒼白，可扪及垂直向纖維條索，用雙側咀嚼者雙頰粘膜受累，單側咀嚼者同側粘膜受累；腭部受累的主要是軟腭，粘膜出現板塊狀蒼白或灰白色病損，嚴重者出現軟腭縮短、懸雍垂變小，組織彈性降低，舌、咽腭弓出現瘢痕樣條索，常伴有口腔潰瘍與吞咽困難；舌背、舌腹口底粘膜出現蒼白，舌乳頭消失，嚴重時舌系帶變短、舌活動度減低；唇部可累及上下唇粘膜，受累粘膜表面蒼白，沿口裂可扪及環形、僵硬的纖維條索；病損累及咽鼓管時可出現耳鳴耳聾，咽部聲帶受累時可產生音調改變。病變累及的范圍越廣，病情越嚴重，張口受限越明顯。
部分患者口腔粘膜可合並口腔白斑、扁平苔藓或癌性潰瘍。OSF癌變者以頰癌、舌癌多見。
三、病理
主要表現為結締組織膠原纖維出現變性，早期，出現一些細小的膠原纖維，並有明顯水腫。血管有時擴張充血，有中性粒細胞浸潤。繼而上皮下方出現一條膠原纖維玻璃樣變性帶，其下方的膠原纖維間水腫，有淋巴細胞浸潤。中期，膠原纖維玻璃樣變逐漸加重，有淋巴細胞、漿細胞浸潤。晚期，膠原纖維全部玻璃樣變，結構完全消失，折光性強。血管狹窄或閉塞。
上皮萎縮，釘突變短或消失。有時上皮增生、釘突肥大，棘層增生肥厚。上皮各層內出現細胞空泡變性，以棘細胞層中較為密集。張口度嚴重受損的患者，可見大量肌纖維壞死。部分患者伴有上皮異常增生。
電鏡檢查見上皮細胞間隙增寬，可見大量游離橋粒或細胞碎片。線粒體數量減少，部分線粒體腫脹，伴有玻璃樣變的膠原纖維呈束狀分布。
四、診斷
患者一般有咀嚼槟榔史，臨床症狀表現為口腔粘膜燒灼痛，尤其在進刺激性食物時更明顯，可伴隨粘膜水疱、潰瘍、味覺減退、口干、唇舌麻木等自覺症狀，嚴重時出現張口受限，吞咽困難，舌運動障礙。口內可見粘膜蒼白或灰白色病損，頰部、軟腭、唇部或翼颌韌帶、舌背、舌腹口底等處可觸及瘢痕樣纖維條索，舌乳頭萎縮，病損區粘膜可伴有水疱、潰瘍，張口度變小。
病理檢查膠原纖維變性，上皮萎縮或增生，上皮層出現細胞空泡變性。
五、癌變傾向
OSF屬於癌前狀態，成為口腔部位最重要的癌前病損之一。OSF與口腔鱗狀細胞癌（OralSquamousCellCarcinoma，OSCC）的發生密切相關，印度、巴基斯坦等國家，由於廣泛流行咀嚼槟榔的習慣導致OSF高患病率，使口腔癌居這些地區全身惡性腫瘤發病第一位。台灣18歲以上的居民約8.5%有咀嚼槟榔習慣，台灣地區口腔癌的發病率及死亡率明顯升高，口腔癌位於台灣男性癌症死亡第五位。最近高義軍等報道：通過對湖南地區近20年來的部分OSF患者（1168例）進行回顧性研究，共發現20例OSF患者出現癌變，癌變率為1.7%。其癌變傾向依據為：
1．OSF患者口腔癌發生率較高，Pindborg對一組OSF患者17年追蹤觀察，報道其癌變率為7.6%，國內報道OSF癌變率為1.7%。
2．口腔癌患者中並發OSF的百分率較高。
3．部分OSF患者合並有口腔癌。
4．OSF患者可伴有上皮異常增生、上皮萎縮。
5．OSF患者可伴有口腔白斑、口腔扁平苔藓等多發性口腔癌前病損。多發性癌前病損由於區域癌化(fieldcancerization)更易出現癌變。
六、防治
1.衛生宣教
OSF主要是由於咀嚼槟榔引起，應加大衛生宣教，使人們加強對咀嚼槟榔危害性的認識，對出現臨床症狀者，應盡早去專科醫院檢查。
2.去除致病因素
戒除嚼槟榔習慣、煙、酒，避免辛辣食物刺激。
3.腎上腺皮質激素
OSF早期局部和全身應用激素治療，有一定療效，粘膜下聯合注射地塞米松加透明質酸酶，1次/周×8周；口服強的松：15mg/d，服用2~3周。激素具有抗炎、增加FB吞噬膠原等作用。
4.干擾素治療
粘膜下注射干擾素（IFN-γ），每次50ug（150萬U），2次/周×8周。IFN-γ是一種抗纖維化細胞因子，能抑制FB增殖和膠原合成。
5.丹參治療
粘膜下注射丹參液4ml，1次/周×10周一療程。丹參能擴張血管，改善局部缺血狀態，誘導病變區毛細血管增生；抑制FB增殖和膠原合成，促進FB凋亡和膠原降解。
6.高壓氧治療
1次/d，10次一療程，一般1~2個療程，治療半年後患者症狀明顯改善，張口度增加。高壓氧能提高血氧含量，改善局部缺血缺氧，促進病損區新生血管形成和側枝循環建立。
7.手術治療
適應於嚴重張口受限者。手術切除纖維條索，創面用帶蒂頰脂墊或前臂游離皮瓣修復，取得較好療效。
8.中藥治療
活血化淤，主藥為丹參、玄參、當歸、生地、黃芪、紅花等。
9.其它
口服維生素A、B、C、E、鐵劑、葉酸等。
(實習編輯：徐潤蘭）
