中醫認為本病與“口破”、“口糜”相象，也有認為與“口蕈”、“口藓”類似。其發病與內傷七情，外感風熱燥邪有關。
例如思慮過度，損傷脾胃，脾失健運，水溫內停，蘊而化熱，熱則生燥，燥勝則干，可導致粘膜粗糙，白色條紋，滲出糜爛，外感風熱，入裡化火，上蒸於口，亦可加重病情。因脾為後天之本，主一身肌肉，開竅於口，肝主疏洩，怒則傷肝，肝陽上亢，耗傷陰血，更增內燥，故本病常責之於脾、肝兩經。
西醫認為扁平苔藓病因不明，從臨床和基礎的研究中發現可能與以下因素有關：
（一）感染因素 自60年代以來許多學者對本病與微生物的關系進行了研究。Thyreason等在病損上皮細胞內發現類似病毒的核內小體，曾認為是致病病毒，但電鏡觀察，表明這種核內小體是病損區細胞核膜的橫切面，系上皮細胞內非特異性結構，並非病毒顆粒。
有的學者電鏡觀察上皮深層有細胞樣結構，因此認為系細菌侵入粘膜上皮而發病，但為以後學者的研究所否定，因只見於糜爛型扁平苔藓破損的上皮內，而在非糜爛型只在上皮表面發現細菌，所以認為不是扁平苔藓的致病細菌。
（二）精神神經因素 患者因環境、家庭、工作，個人生活等各方面原因，身心活動受影響，精神受到創傷，緊張、焦慮、憂郁等，使機體發生心理、病理、生化代謝等一系列變化、產生失調紊亂而致病。
（三）內分泌因素 本病女性患者較多，病情波動與妊娠、更年期以及一些影響內分泌功能的藥物有關。患者雌二醇，睾酮含量多低於正常人。
（四）微量元素 近年來注意到微量元素在人體內具有特異的生理功能及與本病的關系。如缺鋅小鼠的粘膜可發生不完全角化，棘層增厚，上皮可有不典型增生。
但扁平苔藓患者血清鋅多正常，補鋅治療也未取得明顯效果，故有人認為扁平苔藓不全角化為非本質的繼發性的變化。錳對維護線粒體功能有著重要作用，並與它的形成有關。這些都有待進一步研究證實。在檢測患者頭發微量元素時，發現鋅、碘等，均低於正常，而鎳高於正常。
（五）系統性疾病因素 扁平苔藓患者多伴有各種不同的全身性疾病或症狀，不少患者發病及病情發展與某些系統疾病存在有關，如糖尿病、高血壓消化道功能紊亂等。
（六）局部刺激因素 不同金屬修復體在口內形成電位差。另外，充填物的刺激等，可引起口腔粘膜苔藓樣改變。有報道銀汞充填體引起苔藓樣病損，少數患者也可能對銅、鋅、銀等產生變態反應。這些可能為遲發性超敏反應（Ⅳ型變態反應）接觸性變態可能為游離汞進入粘膜後成為抗原而引起局部反應。
（七）遺傳因素 有人發現本病有家族史傾向，不少學者進行了家系發病研究，但系譜分析不符合單基因遺傳規律。現多從HLA（人類白細胞抗原）方面進行研究。在家族性扁平苔藓患者所攜帶的HLA型基因，明顯高於非家族性扁平苔藓的對照組，說明扁平苔藓發病可能與遺傳因素有關。
（八）免疫學因素 目前仍不完全清楚。根據本病病情波動、反復及在上皮下固有層有炎症細胞浸潤，主要為來自T淋巴細胞的浸潤帶，因而考慮與免疫因素有關，並證明這些細胞不是局部增生的結果，而是來自血液。
現多認為扁平苔藓為免疫功能低下，可導致對一種未明病毒易感性，並提出患者存在體液免疫紊亂。另有學者考慮糜爛型扁平苔藓IgA水平較高，有免疫復合物沉積於基底膜區，說明在扁平苔藓發病過程中，有細胞免疫參與。
